脑发育是心智成长的生物基础。人脑更长的发育期带来了更强的可塑性，但也导致了更高的疾病易感性。发育期是各项认知能力涌现和高速发展的黄金时期，也是多种精神疾病高发的时期。因此，理解脑发育规律不仅有助于全面开发个体的智能潜能，而且对神经发育型疾病的早期防治具有深远意义。近年来，磁共振等非侵入式成像技术的快速发展、基因组学、转录组学等多组学数据的涌现以及机器学习、统计分析等前沿数据分析方法的成熟，极大地推进了脑发育规律及其遗传机制的研究。

脑发育包括脑功能发育与脑结构发育。已有的脑功能发育研究多是针对单一脑网络，但人脑功能的实现依赖于大脑的层级组织，而大脑层级的发育规律及其分子机制仍有待研究。对于脑结构发育，得益于脑结构指标较高的重测信度，群组水平的脑结构发育研究已较为成熟，而个体化脑发育的研究仍屈指可数。此外，自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）、注意力缺陷多动症（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）等神经发育型疾病多与脑的异常发育有关，因此迫切需要对脑异常发育个体进行早期预警。针对以上问题，本文基于大样本神经影像数据，并融合基因组学、转录组学以及行为量表等多层次信息，采用机器学习、统计分析等前沿数据分析方法，系统地研究了脑发育规律及其行为特征和遗传基础，并进一步在一般人群中进行了脑异常发育个体的早期预警。主要工作与创新性贡献归纳如下：

1. 脑功能层级发育模式及其分子机制研究

从感知到认知依赖人脑的信息处理层级，目前该层级的发育规律及其分子机制尚不清楚。基于功能磁共振影像、转录组学等多层次数据，采用非线性降维、聚类分析以及统计分析等方法，本文揭示了广泛发育期内脑功能层级的发育模式及其潜在分子机制。基于三个独立的发育期功能神经影像数据集（2–21 岁，总人数1500+），本文采用非线性降维方法计算了个体的脑功能层级，并借助一般线性模型分析了脑功能层级的发育模式，三个数据集上的研究结果均表明初级网络（如视觉网络）与高级联合网络（如默认网络）逐渐分离，提示了广泛发育期内较为一致的脑功能层级发育规律。进一步采用影像转录组关联分析、基因表达轨迹聚类分析以及富集分析等方法发现该脑功能层级的发育与两簇基因相关（产前/产后基因簇），且分别与不同疾病风险、细胞类型以及生物学过程有关。具体地，产前基因簇与ASD、ADHD 等神经发育型疾病、抑制性神经元以及发育进程相关的生物学过程有关，而产后基因簇则与可卡因依赖等成瘾型疾病、兴奋性神经元以及细胞信号相关的生物学过程有关。本部分研究从宏观脑影像和微观分子机制两个层面为理解脑功能发育提供了新的见解，也为ASD 等神经发育型疾病的病理机制提供了新的线索。

2. 个体化脑发育定量评估及行为特征研究

脑发育的个体化评估是脑异常发育个体早期预警的关键，目前尚缺乏个体化定量评估方法。基于结构神经影像、基因组学以及行为量表等数据，结合高斯混合模型及统计分析方法，本文创新性地揭示了一种个体化脑异常发育状态及其遗传基础。借助脑生长发育图表，本文在一般人群中将个体的全脑皮层厚度量化为跨年龄跨性别可比的个体化脑结构发育状态，并采用高斯混合模型识别出一种稳定鲁棒的脑异常发育状态。随后针对认知行为的统计分析结果表明该脑异常发育状态对应的外化问题更严重且认知能力偏差。进一步结合多基因风险分数的分析发现，这种脑异常发育状态对应的IQ 多基因分数显著偏低，而ADHD 多基因风险分数显著偏高，验证了上述脑-行为关联的同时，也为该脑异常发育状态的遗传基础提供了重要的证据支持。综上，本部分研究为个体化脑发育评估提供了新的研究思路，也为ADHD 等神经发育型疾病的早期预警奠定了基础。

3. 脑异常发育个体的早期预警及进展分析

脑异常发育是ADHD 等神经发育型疾病的典型表现，目前尚缺少脑异常发育个体的早期预警研究。本文创新性地从发育角度出发，构建了上述脑异常发育状态的早期预警模型并在一般人群中进行了验证。本文首先在大样本数据集中构建了脑异常发育状态的预警模型，并在另一个独立的大样本数据集中进行了脑异常发育个体的预测，针对高风险个体的行为分析结果验证了该预警模型的有效性。此外，本文还分析了该脑异常发育状态个体的脑功能网络特点，结果表明脑异常发育状态对应的脑功能网络模式（初级网络与高级网络间变得更加整合）与本文前期工作发现的典型发育趋势（初级网络与高级网络间逐渐分离）相反，提示了脑结构异常发育个体的脑功能也发生了异常改变，为脑功能-结构耦合提供了新的证据支持。针对不同组别个体的认知行为进展分析结果表明，从脑异常发育转为脑典型发育状态的个体的发育趋势会逐渐逼近健康个体的发育趋势，提示了脑异常发育个体早期预警的必要性。本部分研究为脑异常发育个体的早期预警提供了新的研究思路与见解。