白癜风是一种最常见的色素脱失性皮肤病，其发病率为0.56%，白癜风的发病机制不明确，至今尚缺乏高效、特异的治疗手段，已经成为皮肤病学的一个亟待解决的重要课题。补骨脂(Psoralen corylifolia L.)属中药、民族药常用药材，于治疗白癜风已有悠久的历史。研究表明：具有光敏活性的呋喃香豆素类化合物补骨脂素是其重要的活性成分，然而由于补骨脂素治疗白癜风的作用机制不清和靶点不明确，因此为了得到作用机理明确且高效低毒的新型补骨脂素类化合物，本文先后引进了含氮的基团和三氮唑合成了一系列补骨脂素胺类衍生物和补骨脂素三氮唑衍生物，讨论了对补骨脂素进行结构修饰对化合物促进黑素生成性能的影响，其促黑素活性与结构的构效关系，并进一步开展了化合物促黑素作用机制研究和药理学研究。所取得成果如下：1补骨脂素衍生物的合成及构效关系本文分别以间苯二甲酸乙酯和间苯二酚为原料首次合成了20个补骨脂素胺类衍生物(4a-4t)，15个补骨脂素三氮唑类衍生物(8a-8o)。通过B16细胞中检测黑素含量及酪氨酸酶活性的方法，讨论其构效关系。结果显示：多数衍生物可促进B16细胞中酪氨酸酶活性，可促进黑素生成。发现5-位上含吗啡啉的衍生物4h（192%）和含链状胺的衍生物4p（174%）的促黑素生成活性最强。补骨脂素三氮唑类衍生物中含卤素的衍生物8a（150%）、含有OCH3的衍生物8o (210%)促黑素作用最强，相同浓度下相对黑素含量优于阳性对照8-MOP。2 补骨脂素衍生物促进黑色素生成的机制研究为了深入探讨所合成衍生物对酪氨酸酶及黑素合成的作用机理，本实验综合构效关系和生物活性检测结果，筛选出三个目标衍生物。首次探讨了目标衍生物促黑色素合成的信号通路。结果显示：补骨脂素胺类衍生物4h和补骨脂素三氮唑类衍生物8o可以通过激活p-Akt308促进GSK3β的磷酸化，进而导致β-catenin入核，上调小眼畸形相关转录因子(MITF) 的转录，最终增加酪氨酸酶活性和黑色素生成，信号通路的抑制剂实验证实了上述推论。补骨脂素胺类衍生物4p可以通过调节cAMP/PKA和p38 MAPK, JNK MAPK三条信号通路发挥作用,ELISA结果表明细胞内cAMP水平呈浓度依赖性升高，PKA特异性抑制剂对4p诱导的黑色素合成增加和酪氨酸酶活性升高呈现出阳性阻断效果。同样，化合物4p能够明显促进p38 MAPK，JNK MAPK蛋白的磷酸化水平升高，相关特异性抑制剂也验证了这一结论。综合以上实验结果，本文共完成了35个衍生物的合成及活性测试，探究了其中三个目标衍生物在小鼠黑色素瘤B16细胞中的促黑素合成机制，结果表明三个目标衍生物对黑素合成均有显著的促进作用，而这一作用分别通过Wnt/β-catenin 信号通路和cAMP/PKA，p38 MAPK，JNK MAPK信号通路途径发挥作用。3 补骨脂素胺类衍生物对氢醌诱导的白癜风小鼠模型的药效学研究动物急性毒性实验结果表明补骨脂素胺类衍生物4p无毒。应用5%氢醌化学脱色法制备白癜风C57BL/6小鼠模型, 造模20天后,灌胃给药（0.0425 mg/kg, 0.425 mg/kg,4.25 mg/kg）补骨脂素胺类衍生物4p, 8-MOP（4.25 mg/kg）及灭菌水,每天1次,连续30天。第50天实验完成。肉眼观察显示：与模型组相比，8-MOP，补骨脂素胺类衍生物4p逐渐恢复小鼠毛发及皮肤颜色。特殊染色结果表明，8-MOP，补骨脂素胺类衍生物4p组可明显提高小鼠背部皮肤表皮中含黑色素的毛囊数。皮肤组织内酪氨酸酶含量以及酪氨酸酶家族蛋白表达量，MITF的表达量在模型组均明显降低，在8-MOP，补骨脂素胺类衍生物4p组均不同程度的提高。血清中 MDA 的含量在模型组异常升高，在8-MOP，补骨脂素胺类衍生物4p组小鼠血清MDA 的含量不同程度的降低，基于细胞水平的信号途径的结果，我们进一步验证了补骨脂素胺类衍生物4p对小鼠皮肤组织内相关蛋白的表达情况。综合体内外实验结果，我们得出补骨脂素胺类衍生物主要通过cAMP/PKA 及p38 MAPK, Jnk MAPK信号通路，增加皮肤组织内TYR和TRP-1的表达，继而促进黑素合成，为治疗白癜风新药开发提供了理论基础和实验依据。