计算机辅助药物设计（CADD）一直是新药研发的重要方法，因为它节省了大量资金，并且实现了一些在实验中无法完成的事情。在这项研究中，我们的目的是应用CADD技术探索出高活性、高选择性的阿尔茨海默症抑制剂。阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease, AD）是一种常发于老年人群的中枢神经系统退行性慢性疾病，其临床主要表现为智力衰退、进行性记忆减退、语言能力下降、认知障碍甚至意识丧失，严重危胁着患者的身体健康。目前，AD还不能被完全治愈，其发病机制相当复杂，病因还不十分清楚，临床上也缺乏能够有效延缓疾病进程和减少神经元死亡的药物。现在胆碱能假说在AD的发病机制过程中受到了广泛的关注，该学说认为引起AD疾病的关键因素是乙酰胆碱的缺失。在人体中可以水解乙酰胆碱的酶主要有2种，即乙酰胆碱酯酶(AChE)，亦称为真性胆碱酯酶，和丁酰胆碱酯酶(BChE)，亦称为假性胆碱酯酶。研究表明，在胆碱能突触间，胆碱酯酶 (ChE) 是生物神经传导中的关键性的酶，该酶可以终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，从而保证神经信号在生物体内的正常传递。目前，单靶点药物很难取得理想的治疗效果，设计具有多靶点作用的药物可能是对抗AD的有效策略，所以同时抑制AChE和BChE是更加理想的AD治疗方案。结合多靶点药物设计理念，旨在通过CADD技术寻找治疗AD的双胆碱酯酶抑制剂，为此我们做了三部分的内容。第一部分，以新疆的天然产物棉花花提取物黄酮类化合物为起点，寻找实验中一系列对乙酰胆碱酯酶（AChE）单靶点起抑制作用的黄酮类化合物。首先创建训练集和测试集，利用Discovery Studio软件构建和评价具有活性预测能力的药效团（Hypogen）模型，最好的药效团模型包含2个氢键受体、3个疏水中心。然后应用最好的药效团模型从中草药数据库（TCMD）中筛选出与药效团模型相匹配的化合物，选择预测活性 < 2μM的化合物与AChE蛋白分子做对接，得出10个打分最好的候选药物分子，然后利用De Novo Evolution calculation的方法对筛选出的化合物进行分子优化改造，最终得到10个抗AD的候选药物分子。第二部分，基于药效团药物设计的方法从数据库中选并设计对丁酰胆碱酯酶（BChE）有抑制作用的候选药物分子。用通过测试集，cost值和Fischer图表法验证的最佳药效团模型筛选数据库。然后使用Lipinski’s rule of five原则和ADMET性质（25摄氏度下水溶解度、血脑屏障通透性、血细胞素P450 2D6抑制性、肝毒性、人类肠道吸收性、血浆蛋白结合率）对化合物进行预测，将筛选出的化合物与BChE蛋白对接，选出打分高的分子进行分子优化改造，从而得到候选药物分子。第三部分，计算机辅助药物设计方法筛选对双胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶）有抑制作用的候选药物分子。我们使用已经验证过的AChE和BChE药效团模型来虚拟筛选数据库，本研究采用分层虚拟筛选方案，筛选ZINC数据库中有潜力的分子。经过Lipinski’s rule of five原则和ADMET性质的过滤之后，将所得的7个化合物分别与AChE和BChE蛋白进行对接，经过分析得出1个最具有潜力的化合物，总而言之，考虑到AD复杂的病因，多靶向策略将成为开发高效低毒甚至逆转病程的抗AD药物的有效途径。