肝脏细胞色素P450酶对雷公藤甲素所致毒性的影响

CORC > 上海药物研究所 > 中国科学院上海药物研究所 > 药物安全性评价中心

	肝脏细胞色素P450酶对雷公藤甲素所致毒性的影响
	薛翔; 宫丽崑; 戚新明; 武元峰; 邢国振; 栾洋; 任进
	2009-08-10
关键词	雷公藤甲素毒性肝脏P450酶基因敲除
页码	1
英文摘要	目的雷公藤提取物在我国用来治疗多种疾病,尤其是自身免疫性疾病和炎症,然而其较窄的治疗窗和潜在的多器官毒性作用限制了其临床广泛应用。有体外研究提示肝脏P450酶CYP3A4和CYP2C19可能参与雷公藤的主要活性成分雷公藤甲素的代谢,但肝脏微粒体对雷公藤甲素的生物转化作用是代谢解毒还是代谢活化,其与雷公藤甲素的毒性作用的关系如何尚不明确。本研究旨在阐明肝脏P450酶代谢作用与雷公藤甲素毒性产生的关系。方法采用肝脏特异性NADPH-细胞色素P450还原酶特异性敲除小鼠(liver-Cpr-null mice,KO)模型,通过比较KO小鼠和野生型(wild-type,WT)小鼠单次口服雷公藤甲素0.5 mg/kg、1.0 mg/kg后一般毒性反应、代谢动力学和组织分布参数变化,研究肝脏P450酶活性缺失对雷公藤甲素所致毒性的影响。结果:雷公藤甲素0.5 mg/kg即引起KO小鼠在5天内全部死亡,而WT小鼠观察7天仍全部存活。其他主要毒性表现为消化道系统、泌尿系统、血液循环系统、生殖系统、免疫系统等多脏器的损伤。与WT小鼠相比,KO小鼠的毒性反应和病理组织学观察所见病变程度更为严重。雷公藤甲素血浆药代动力学变化和组织分布动力学表明,与WT小鼠相比,雷公藤甲素在KO小鼠体内的清除速率明显减慢,在各主要毒性靶器官肝脏、肾脏和脾脏等的组织分布含量明显升高。结论雷公藤甲素可导致机体多脏器损伤,肝脏P450酶决定了体内雷公藤甲素的清除和组织分布,其对雷公藤甲素的生物转化主要是代谢解毒作用。研究提示临床应用时需注意雷公藤甲素的剂量和配伍,以避免可能由于药物相互作用而发生不良反应。
会议录	中国毒理学会第五次全国学术大会论文集
文献子类	Article
语种	中文
内容类型	会议论文
源URL	[http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267373]
专题	药物安全性评价中心
作者单位	中国科学院上海药物研究所,药物安全性评价中心,上海 201203, 中国.
推荐引用方式 GB/T 7714	薛翔,宫丽崑,戚新明,等. 肝脏细胞色素P450酶对雷公藤甲素所致毒性的影响[C]. 见:.