ZD6474逆转P-糖蛋白介导的耐药性及其机制的研究

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	ZD6474逆转P-糖蛋白介导的耐药性及其机制的研究
	米毅; 楼丽广
	2007-06-01
关键词	糖蛋白粘蛋白耐药倍数 ZD6474 MCF 介导
页码	1
英文摘要	目的:ZD6474(ZactimaTM、Vandetanib、范得它尼)是一种合成的苯胺喹哗啉化合物,为口服的小分子酪酸激酶抑制剂(TKI),可同时作用于肿瘤细胞表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和 RET 酪氨酸激酶。2006年2月 FDA 批准 ZD6474为治疗甲状腺癌的快通道药物。临床前和临床研究表明 ZD6474对甲状腺癌和非小细胞肺癌有较好疗效,且不良反应较少。多药耐药(multidrug resistant,MDR)是治疗肿瘤的主要障碍。MDR 的产生主要与 P-糖蛋白过度表达有关。P-糖蛋白是一种170 KD 大小的膜蛋白,利用 ATP 产生的能量将抗癌药泵出细胞外,造成细胞内药物浓度降低,细胞毒作用降低或完全丧失,细胞产生耐药。本实验检测 ZD6474是否能够抑制 P-糖蛋白介导的肿瘤多药耐药及其机制。方法:用 SRB 的方法检测 ZD6474对人乳腺癌细胞 MCF-7及 P-糖蛋白高表达的 MCF-7/ADR 细胞,人口腔上皮癌 KB 及 P- 糖蛋白高表达的 KBV200细胞的敏感性,检测 ZD6474逆转 MCF-7/ADR 对阿霉素和多西它赛的耐药逆转倍数,检测 ZD6474逆转 KBV200对长春瑞滨的耐药逆转倍数。并用荧光显微镜测定 ZD6474对罗丹明123的内流及阿霉素外排的影响,流式细胞仪进一步检测 ZD6474对罗丹明123 的内流及外排的影响。并检测了 ZD6474对 P-糖蛋白 ATP 酶的活性的影响。Western blot 方法检测了 ZD6474对 P-糖蛋白表达的影响。结果:ZD6474对 MCF-7/ADR 和 KBV200细胞耐药倍数分别为1．11和0．83,而 MCF-7/ADR 耐受阿霉素的耐药倍数为61．2。10μM ZD6474逆转 MCF-7/ADR 对阿霉素的耐药逆转倍数30．1,逆转对多西它赛的耐药逆转倍数5．52。1μM ZD6474逆转 KBV200 对长春瑞滨的耐药逆转倍数12．4。通过荧光显微镜观察,10μM ZD6474能够显著促进罗丹明123 的内流及抑制阿霉素外排。流式细胞仪检测结果显示10μM ZD6474增加罗丹明123的内流2．39 倍,及减少其外排11．6倍,而对于 MCF-7细胞无显著影响。ZD6474能够增强 P-糖蛋白 ATP 酶的活性。在3小时内0．001～10μM ZD6474对 P-糖蛋白表达均无显著影响。结论:ZD6474在临床血药范围内可以抑制 P-糖蛋白底物的外排,促进 P-糖蛋白底物内流;ZD6474通过直接作用于 P-糖蛋白而抑制其功能。
会议录	2007医学前沿论坛暨第十届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集
文献子类	Article
语种	中文
内容类型	会议论文
源URL	[http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267502]
专题	药理学第一研究室
作者单位	中国科学院上海药物研究所,药理学第一研究室,上海 201203, 中国.
推荐引用方式 GB/T 7714	米毅,楼丽广. ZD6474逆转P-糖蛋白介导的耐药性及其机制的研究[C]. 见:.