肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白与马兜铃酸肾病密切相关

CORC > 上海药物研究所 > 中国科学院上海药物研究所 > 药物安全性评价中心

	肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白与马兜铃酸肾病密切相关
	宫丽崑2 ; 薛翔 ; 戚新明2 ; 武元峰 ; 邢国振 ; 陈敏 1; 任进2
	2009-08-10
关键词	有机阴离子转运蛋白(OATs) 马兜铃酸肾毒性
页码	2
英文摘要	目的探讨肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白(OATs)在马兜铃酸(AA)特异性肾毒性中的作用及相关机理。方法应用稳定转染人OATs的人胚肾细胞HEK293 (hOAT1-HEK293、hOAT3-HEK293和Mock-HEK293),通过细胞摄取试验检测OAT是否调控肾小管上皮细胞摄取AAI,并观察AAI对以上各稳转细胞摄取荧光底物6-CF的作用,与已知的OATs特异性抑制剂丙磺舒(Probenecid, PRB)比较;应用WST方法检测和比较AAI对以上稳定转染细胞的细胞毒性;应用体内动物实验进一步检测比较AAI单独给药和AAI与PRB联合给药小鼠体内血清中AAI及其主要代谢产物AAIa的水平及在主要脏器的组织分布,同时检测比较肾毒性相关指标,如血清尿素氮、肌酐、组织病理学改变等。结果细胞摄取试验结果表明AAI是OATs的底物,hOAT3-HEK293和hOAT1-HEK293细胞可以主动摄取AAI,符合酶反应动力学特征,且AAI对hOAT3的亲和力显著高于hOAT1;同时AAI是hOAT1和hOAT3较强的竞争性抑制剂,AAI对OATs摄取6-CF有明显的剂量依赖性,且抑制作用强于PRB。细胞毒性试验结果显示AAI对3株细胞的细胞毒性强弱顺序为hOAT3-HEK293>hOAT1-HEK293>Mock-HEK293。体内药代动力学分析表明AAI与PRB联合给药组小鼠血清中AAI及AAIa的血药浓度明显高于AAI单独给药组,消除速率(CL/F)减慢,组织分布结果显示PRB与AAI联合给药小鼠肾脏组织中的AAI明显减少,同时血清尿素氮、肌酐明显下降,病理组织学观察显示给予OATs抑制剂PRB后,肾脏损伤明显减轻。结论:肾小管上皮细胞OATs在AA的转运和摄取过程中起关键的调控作用,与AA特异性肾毒性作用密切相关,OATs抑制剂PRB可减轻AA所致肾毒性。本研究为马兜铃酸肾病的防治提供了新思路。
会议录	中国毒理学会第五次全国学术大会论文集
文献子类	Article
语种	中文
内容类型	会议论文
源URL	[http://119.78.100.183/handle/2S10ELR8/267374]
专题	药物安全性评价中心药物化学研究室
作者单位	1.中国科学院上海药物研究所,药物化学研究室,上海 201203, 中国. 2.中国科学院上海药物研究所,药物安全性评价中心,上海 201203, 中国.;
推荐引用方式 GB/T 7714	宫丽崑,薛翔,戚新明,等. 肾小管上皮细胞有机阴离子转运蛋白与马兜铃酸肾病密切相关[C]. 见:.