| 题名 | CREBBP小分子抑制剂的设计、合成及活性研究 |
| 作者 | 向秋萍 |
| 答辩日期 | 2016-05-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 许永 |
| 关键词 | 虚拟筛选 溴结构域抑制剂 CREBBP 分子对接 |
| 学位名称 | 工程硕士 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Biological Evaluation of Small Molecule CREBBP Bromodomain Inhibitors |
| 学位专业 | 化学工程 |
| 英文摘要 | 溴结构域（bromodomian, BRD）是一类进化保守，可以介导蛋白相互作用的模块。溴结构域是组蛋白乙酰化的读者，可特异性识别组蛋白乙酰化赖氨酸残基，从而影响靶基因的转录和翻译，该蛋白复合的功能异常与多种疾病的发生相关，这使得溴结构域蛋白成为一类新颖的治疗各种疾病的靶点。最近，BET家族小分子抑制剂的发现取得了巨大进展，这些抑制剂可与乙酰化赖氨酸竞争结合溴结构域。而其他溴结构域家族蛋白如CREBBP的抑制剂则开发相对较慢。61种溴结构域蛋白共分为8类，CREBBP与其同源蛋白EP300属于第三类。CREBBP是cAMP反应元件结合蛋白CREB转录因子的共激活因子。CREBBP包含一个溴结构域，与癌症及其他疾病的发展相关。目前，CREBBP的小分子抑制剂的研究还处于起步阶段，只有少数的抑制剂被报道，且化合物的活性和选择性都有待提高。所以发现新型的CREBBP抑制剂是非常重要的。在本课题中，我们采用了基于片段的药物发现方法（FBDD），从SPECS小分子数据库中找出了新颖的CREBBP小分子抑制剂。首先，采用以形状匹配和分子对接为基础的虚拟筛选，挑选出潜在的候选分子。这些分子均是乙酰化赖氨酸的类似物，同时与Asn1168残基形成氢键作用。最终挑选出18个片段，综合生物活性测试和分子对接的结果，选择对片段16（IC50 = 16.7 μM）进行优化和构效关系的研究。基于分子对接和药物化学改造，对16进行了几轮结构改造，最后得到活性最好的化合物55和56。两者在CREBBP蛋白上的IC50分别为0.61 μM和1 μM。本研究工作为后续发展CREBBP小分子抑制剂的发展提供一定的借鉴及指导意义。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 化学工程 |
| 页码 | 100 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1086]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 向秋萍. CREBBP小分子抑制剂的设计、合成及活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
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