| 题名 | AXL激酶小分子抑制剂的设计合成及生物活性研究 |
| 作者 | 高冬林 |
| 答辩日期 | 2016-05-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | AXL 蛋白激酶抑制剂 癌症 药代动力学 |
| 学位名称 | 工程硕士 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Biological Evaluation of Small Molecule AXL Kinase Inhibitors |
| 学位专业 | 化学工程 |
| 英文摘要 | 蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶，在细胞信号转导通路中起着十分重要的作用，能够调控细胞的生长、增殖、侵袭迁移、存活等。目前在多种肿瘤细胞中发现蛋白激酶过度激活的现象，与肿瘤细胞的发生发展有着密切的关系。AXL作为酪氨酸激酶家族成员，是抗癌药物的研发过程中非常有吸引力的靶点。本论文以AXL蛋白激酶为靶点设计并合成了一系列AXL激酶小分子抑制剂，并对其体内外生物活性进行初步研究。由于课题组前期设计的AXL激酶抑制剂具有良好的激酶活性与选择性，但其药代动力学性质较差，限制了其进步一开发。为了改善药代性质，首先，我们选定二甲氧基喹唑啉结构作为杂环头部（“head region”），并利用市售的喹诺酮类药物在双氢键受体结构区（“DHBA group”）引入一系列亲水基团。其中化合物2-2b具有相对较好的激酶抑制活性，IC50为36 nM，并且其口服生物利用度相对于化合物2-2a，也由14.9%提高到24.11%。但是由于其激酶活性相对2-2a有所下降，因此，我们调整优化策略，以不同的亲水性基团修饰“head region”，以期在改善药代性质的同时，维持化合物较强的激酶活性。实验发现，这类化合物都具有较强的激酶活性，其化合物的药代性质也都有不同程度的改善。其中，化合物3-1a的口服生物利用度达到了23.50%，且其体外激酶活性IC50维持在8.4 nM，并且其激酶抑制效果也通过免疫印迹（western blot）实验得到进一步证实。综上所述，该研究为AXL激酶抑制剂提供了一类新型的基于喹诺酮骨架的小分子，为靶向癌症治疗提供了理想的先导化合物，有利于进步一开展临床前研究。 |
| 语种 | 中文 |
| 学科主题 | 化学工程 |
| 页码 | 93 |
| 内容类型 | 学位论文 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1084]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 高冬林. AXL激酶小分子抑制剂的设计合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
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