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题名	靶向关键受体酪氨酸激酶小分子抑制剂的合理设计、合成及生物活性研究
作者	李宇鹏
答辩日期	2014-05-01
文献子类	博士
授予单位	中国科学院研究生院
授予地点	广州生物院
导师	丁克
关键词	伊马替尼耐药 Bcr-Abl T315I突变 DDR1 靶向治疗
学位名称	理学博士
其他题名	Rational Design, Synthesis, and Biological Study of Small Molecule Inhibitors Targeting Key Receptor
学位专业	药物化学
英文摘要	自伊马替尼于2001年被批准上市以来，越来越多的靶向关键受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂被陆续开发成药物，如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼、厄洛替尼，血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂舒尼替尼，Raf激酶抑制剂索拉非尼等。这也促使各国药物化学家们积极投入相关的研究领域以提高药物开发的成功率。本论文针对临床上备受关注的Bcr-Abl激酶及其突变体（特别是T315I突变），合理设计并合成了新型杂环苯甲酰胺类抑制剂及杂环炔苯类抑制剂用于慢性粒细胞性白血病的治疗。同时基于靶向筛选，我们也发现并优化得到一类新型联苯甲酰胺类DDR1选择性抑制剂，为后续抗炎及抗肿瘤等药理学研究提供了新的候选分子。 Bcr-Abl激酶点突变尤其是占15~20%的T315I突变，会导致伊马替尼及尼罗替尼、达沙替尼等上市药物在慢性粒细胞性白血病临床治疗中失去疗效。针对这一医学难题，在本论文第一章，我们成功设计合成一类以1,2,3-三氮唑为连接基团的杂环苯甲酰胺类抑制剂。这类分子能够有效避免T315I突变引起的空间位阻增加，从而对包括T315I突变在内的多种Bcr-Abl激酶点突变均有显著抑制活性。其中化合物1-21q和1-21qo对Bcr-AblWT和Bcr-AblT315I激酶抑制活性分别可达0.60和0.35 nM, 1.12和0.98 nM；对14种常见突变型Bcr-Abl激酶转化的Ba/F3细胞抑制活性也在0.12~13.9 nM之间。分子生物学及细胞生物学研究进一步显示1-21q/-21qo具有与靶标相关的良好活性及选择性。在上述研究基础上，我们通过生物电子等排策略重新设计合成了体内性质更优的杂环炔苯类Bcr-Abl抑制剂GZD824。相比化合物1-21q/-21qo，GZD824不仅具有更强的细胞活性和更好的体内药代性质，还在小鼠异种移植瘤模型和原位白血病样肿瘤模型中显示剂量依赖性的抑制作用。而且该化合物在所有受试条件下均显示出很好的动物耐受性。上述实验结果显示GZD824具有良好的开发前景。目前我们正在对其进行规范的临床前研究。 由于DDR1与Bcr-Abl激酶在ATP结合域具有高度序列同源性，因此在本论文第二章，我们通过对本实验室已有的Bcr-Abl抑制剂重新进行靶向筛选，发现并合理设计、优化得到一类新型联苯甲酰胺类DDR1选择性抑制剂。对比已报道的选择性最好的化合物2-10，化合物2-14u具有更优的DDR1选择性。它对DDR1激酶抑制活性为9.63 nM，而对DDR2为220 nM，选择性可达到23倍；对Bcr-AblWT激酶抑制活性为2230 nM，选择性可达到232倍；对c-Kit激酶（其ATP结合域与DDR1激酶相比序列同源性也较高）抑制活性为4850 nM，选择性可达到504倍。初步药代动力学研究显示，化合物2-14u的口服生物利用度可以达到59.0%，显示其具有较好的体内药代性质。我们将在上述研究工作的基础上，进一步深入探讨化合物的构效关系及其对肺纤维化、肿瘤转移等病理过程的抑制作用。 总之，本论文通过合理设计及靶向筛选等方法，成功发现两类新型受体酪氨酸激酶小分子抑制剂：杂环苯甲酰胺类及杂环炔苯类Bcr-Abl抑制剂和联苯甲酰胺类DDR1选择性抑制剂。它们在生物实验中均表现出良好的靶标选择性和抑制活性，同时显示出了较好的应用前景。尤其是Bcr-Abl抑制剂GZD824目前正在进行临床前研究，期待未来可以对临床上伊马替尼耐药的病人显示出良好的治疗效果。
语种	中文
学科主题	药物化学
页码	204
内容类型	学位论文
源URL	[http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1038]
专题	中国科学院广州生物医药与健康研究院
作者单位	中国科学院广州生物医药与健康研究院
推荐引用方式 GB/T 7714	李宇鹏. 靶向关键受体酪氨酸激酶小分子抑制剂的合理设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2014.

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